Il trattamento della malaria e di conseguenza la sua eliminazione è spesso ostacolato dall’emergere della resistenza ai farmaci utilizzati per la cura della malattia.

Articolo a cura di Viola Guardigni
MD, infettivologo, LETSCOM medical writer

Per il raggiungimento degli obiettivi di eliminazione della malaria nel mondo che sono stati adottati nel 2015 dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e che abbiamo descritto nel primo articolo, è necessaria una perfetta integrazione tra le misure di prevenzione e la gestione dei casi di malaria [1]. Purtroppo la cura della malaria è spesso ostacolata dall’allarmante emergere di resistenza ai farmaci utilizzati per il trattamento della malattia.

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I TRATTAMENTI CONTRO LA MALARIA

Attualmente la terapia raccomandata in quasi la totalità dei quadri clinici di malaria è costituita dai farmaci derivati dall’artemisinina, un antimalarico che deriva da un’erba tradizionale cinese, detta Qinghao. La loro efficacia è stata documentata anche nei casi di malaria da plasmodio resistente ad altri principi attivi come ad esempio la clorochina [2,3]. Ad oggi, infatti, la terapia di prima scelta per tutte le forme non complicate di malaria da Plasmodium falciparum, vivax e ovale, anche nei bambini e nelle donne gravide, è rappresentata dalla combinazione fissa orale artemetere/lumefantrina, mentre per tutte le forme severe è indicata la somministrazione endovenosa di artesunato [2]. 

Queste terapie hanno contribuito notevolmente al miglioramento del quadro epidemiologico della malaria nei paesi endemici nel corso degli anni, con una importante riduzione dei casi. Tuttavia ceppi di Plasmodium falciparum resistente all’artemisinina hanno iniziato a diffondersi nel Sud-Est Asiatico circa dieci anni fa. 

COS’È LA RESISTENZA AGLI ANTIMALARICI

La resistenza ai composti a base di artemisinina deriva da mutazioni genetiche (o polimorfismi) del plasmodio che lo rendono “meno aggredibile” dal farmaco, che quindi risulterà meno efficace. I polimorfismi sono a carico di un gene codificante per la proteina kelch (una proteina la cui funzione non è ancora chiarita nel dettaglio ma che sembra essere implicata nella riproduzione asessuata che avviene nei globuli rossi [3]) e ad oggi ne sono stati identificati dieci diversi in grado di provocare la farmaco resistenza. 

Questo fenomeno, nato sulle rive del fiume asiatico Mekong, nel 2018 si è diffuso fino all’Africa, giungendo per la precisione fino in Rwanda, dove una di queste mutazioni ha raggiunto una prevalenza del 13% ed è stata associata a tempi più lunghi di eliminazione del parassita dal sangue in corso di terapia. Una più lenta eliminazione del plasmodio può provocare la resistenza anche per il farmaco utilizzato in combinazione con il derivato dell’artemisinina e quindi il totale fallimento della terapia per la malaria [4].

L’emergere di plasmodi resistenti alle attuali terapie disponibili costituisce in Africa un grave problema visto l’enorme carico dovuto alla malaria sostenuto da questi paesi. In un recente articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine, è stata confermata la diffusione nel Nord-Uganda di ceppi resistenti all’artemisinina e identificata la mutazione A675V come possibile marker molecolare di resistenza al farmaco [4]. La resistenza farmacologica implica una più difficile gestione dei pazienti, che comporta un aumento delle dosi dei farmaci da assumere e la combinazione con altri farmaci disponibili [5].

LE PROSPETTIVE FUTURE

In questo scenario, lo sviluppo di nuovi antimalarici appare fondamentale per perseguire gli obiettivi di eliminazione ed eradicazione della malattia. Molti farmaci sono attualmente in studio, tuttavia solo uno degli ultimi ha completato studi di fase III ed è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2018: il suo nome è Tafenochina [1].  Questo farmaco è indicato per la recidiva delle forme di malaria da Plasmodium vivax: erano 70 anni che non venivano approvati farmaci per questo tipo di malaria, per la quale da decenni viene utilizzata la primachina, che elimina anche i parassiti “dormienti” tipici di queste forme [6]. Sempre relativamente al Plasmodium vivax, un recentissimo trial clinico svolto in Brasile, dove oltre l’80% dei casi di malaria è causata da questa specie di plasmodio, ha dimostrato che dosaggi più alti di primachina sono più efficaci nel prevenire le recidive di malaria [7]. La ricerca scientifica va quindi avanti.

L’uso non controllato e non razionale dei farmaci antimalarici ha portato all’emergenza delle resistenze, un fenomeno che si sta diffondendo sempre di più in tutto il mondo, mettendo ulteriormente in ginocchio popolazioni già sofferenti a causa di questa malattia infettiva.

Riconoscere la farmaco resistenza come un problema di salute pubblica e limitare l’uso inappropriato dei farmaci ad oggi disponibili sono azioni indispensabili. Accanto a queste, continuare a investire sullo sviluppo di nuovi farmaci diventa imprescindibile: su questo versante la ricerca scientifica sta procedendo verso lo sviluppo di nuovi antimalarici sintetici della classe degli endoperossidi, a cui appartiene anche l’artemisinina, con potenzialità di efficacia anche nei confronti dei plasmodi resistenti [5]. 

Mentre confidiamo di poter usufruire in un futuro prossimo di nuove medicine per la cura della malaria, oggi possiamo finalmente disporre di uno nuovo strumento per la prevenzione di questa insidiosa infezione: a ottobre 2021 infatti è stato raccomandato dall’OMS il primo vaccino antimalarico. Di quest’ultimo, che segna una tappa importantissima nella storia della malaria, parleremo approfonditamente nel prossimo articolo.

 


Bibliografia

1. Amelo W, Makonnen E. Efforts Made to Eliminate Drug-Resistant Malaria and Its Challenges. Biomed Res Int. 2021 Aug 30;2021:5539544. doi: 10.1155/2021/5539544. PMID: 34497848; PMCID: PMC8421183.
2. CDC. Malaria in the United States: Treatment Tables
3. Siddiqui FA, Boonhok R, Cabrera M, Mbenda HGN, Wang M, Min H, Liang X, Qin J, Zhu X, Miao J, Cao Y, Cui L. Role of Plasmodium falciparum Kelch 13 Protein Mutations in P. falciparum Populations from Northeastern Myanmar in Mediating Artemisinin Resistance. mBio. 2020 Feb 25;11(1):e01134-19. doi: 10.1128/mBio.01134-19. PMID: 32098812; PMCID: PMC7042691.
4. Balikagala B, Fukuda N, Ikeda M, Katuro OT, Tachibana SI, Yamauchi M, Opio W, Emoto S, Anywar DA, Kimura E, Palacpac NMQ, Odongo-Aginya EI, Ogwang M, Horii T, Mita T. Evidence of Artemisinin-Resistant Malaria in Africa. N Engl J Med. 2021 Sep 23;385(13):1163-1171. doi: 10.1056/NEJMoa2101746. PMID: 34551228.
5. Yasri S, Wiwanitkit V. Artemisinin resistance: an important emerging clinical problem in tropical medicine. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2021 Dec 15;13(6):152-157. PMID: 35103097; PMCID: PMC8784654.
6. James A Watson, Narimane Nekkab, Michael White Tafenoquine for the prevention of Plasmodium vivax malaria relapse, Correspondence, 2021 May, Lancet.
7. Chamma-Siqueira NN, Negreiros SC, Ballard SB, Farias S, Silva SP, Chenet SM, Santos EJM, Pereira de Sena LW, Póvoa da Costa F, Cardoso-Mello AGN, Marchesini PB, Peterka CRL, Viana GMR, Macedo de Oliveira A. Higher-Dose Primaquine to Prevent Relapse of Plasmodium vivax Malaria. N Engl J Med. 2022 Mar 31;386(13):1244-1253. doi: 10.1056/NEJMoa2104226. PMID: 35353962.