Oltre COVID-19, una panoramica delle applicazioni in fase di sperimentazione della tecnologia a mRNA per vaccini diretti contro agenti patogeni virali, indice del fermento che anima il mondo della ricerca biomedica intorno al loro sviluppo.

Articolo a cura di Amalia Forte
Ph.D. – Biologa molecolare, medical writer

Nell’articolo precedente abbiamo illustrato la composizione e il meccanismo di funzionamento dei vaccini a mRNA, diventati protagonisti del nostro tempo grazie al loro recente impiego nella popolazione mondiale per contrastare la pandemia di COVID-19, ma non solo: la rapidità di progettazione e produzione, nonché la loro grande versatilità, ha reso i vaccini a mRNA una potenziale risorsa per la protezione della salute globale.

In questo articolo esamineremo le sperimentazioni cliniche e precliniche più interessanti attualmente in corso sull’impiego dei vaccini a mRNA per il contrasto di patologie infettive particolarmente diffuse e/o gravi.

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L’INFLUENZA STAGIONALE

L’influenza è un’infezione respiratoria di natura virale che provoca rinite, tosse, febbre, cefalea e malessere. Le epidemie di influenza hanno un andamento stagionale e sono causate dai virus influenzali di tipo A e B. Esse possono causare circa 3-5 milioni di casi annui e 0,29-0,65 milioni di decessi annui a livello globale, rappresentando così un concreto pericolo per la salute pubblica mondiale. I vaccini antinfluenzali utilizzati attualmente sono mirati contro l’antigene glicoproteico emagglutinina e contengono 2 sottotipi dell’influenza di tipo A (H1N1 e H3N2) e 2 linee dell’influenza di tipo B (Victoria e Yamagata), selezionati ogni due anni dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [1].

La maggior parte dei vaccini antinfluenzali attualmente in commercio viene prodotta nelle uova o in colture cellulari, cosa che pone problemi di diversa natura, tra cui la possibile insorgenza di mutazioni adattative della sequenza genetica codificante per l’emagglutinina, che possono ridurre l’efficacia dei vaccini. Inoltre, alcuni ceppi influenzali possono apparire piuttosto tardi, successivamente alla messa in produzione dei virus per i vaccini stagionali da parte delle industrie farmaceutiche. La piattaforma dei vaccini a mRNA consente di superare brillantemente queste problematiche, non essendo necessario crescere virus nelle uova per ottenere gli antigeni ed essendo velocemente adattabile a produrre mRNA disegnati ad hoc per le emoagglutinine dei nuovi ceppi influenzali [1].

I primi vaccini antinfluenzali a mRNA disegnati e testati in trial sono stati rivolti contro un singolo antigene. Tuttavia, la piattaforma mRNA-nanoparticelle lipidiche (LNP, che abbiamo descritto nell’articolo precedente) offre il vantaggio di poter potenzialmente incapsulare nelle LNP diversi tipi di mRNA codificanti per più di un antigene, senza l’insorgenza di fenomeni di interferenza antigenica [1].

Al momento sono tre le compagnie, nello specifico Sanofi, Moderna e Pfizer, che stanno testando in trial clinici di fase I e II vaccini a mRNA antinfluenzali [2]. In particolare, Moderna sta testando un vaccino a mRNA quadrivalente (mRNA-1010), Sanofi sta testando un vaccino monovalente (MRT-5400) e infine Pfizer sta testando due vaccini a mRNA monovalenti (contro H1N1 e B/Yagamata) da combinare in vaccini bivalenti e quadrivalenti. Per tutti, l’antigene prodotto dall’mRNA è l’emagglutinina. Vi sono anche vaccini antinfluenzali a mRNA attualmente in fase di sviluppo preclinico da parte di altre aziende che includono Innorna, GSK/Cure Vac, NIAID e Arcturus [2].

Le aspettative dopo l’enorme successo dei vaccini a mRNA contro il Sars-CoV-2 sono elevate. Tuttavia, i vaccini antinfluenzali potrebbero rappresentare un esame più difficile per la tecnologia a mRNA rispetto alla COVID-19, per due diverse ragioni:

  1. mentre per la COVID-19 non esistevano vaccini, al momento vi sono diversi produttori che ogni anno aggiornano e producono vaccini antinfluenzali “tradizionali” costituiti da molecole di emagglutinina purificate da virus o ricombinanti oppure costituiti da virus vivi attenuati, il cui profilo di sicurezza è stato ampiamente verificato nella popolazione;
  2. i vaccini antinfluenzali “tradizionali” possono causare effetti avversi transitori di lieve entità, mentre, sulla base di quanto osservato con i vaccini a mRNA anti-Sars-CoV-2, gli effetti avversi transitori indotti dai vaccini a mRNA potrebbero essere simili ma di intensità lieve-moderata.

I vaccini antinfluenzali “tradizionali” offrono una protezione dall’infezione pari a solo il 40-60%, con un’immunità essenzialmente di tipo umorale (cioè mediata dagli anticorpi). In teoria, i vaccini a mRNA potrebbero offrire una copertura maggiore, con una risposta immunitaria più elevata e mediata anche dai linfociti T, grazie al fatto che in un certo senso essi imitano un’infezione virale naturale, come illustrato nell’articolo precedente. I vaccini a mRNA potrebbero inoltre incorporare un numero maggiore di antigeni.

Inoltre, i vaccini a mRNA offrono una migliore fedeltà di sequenza dell’antigene emagglutinina, in quanto l’mRNA viene prodotto sinteticamente e poi incorporato nelle LNP, mentre nel caso dei vaccini antinfluenzali tradizionali, i virus vengono prodotti in sistemi basati su uova o cellule e possono andare incontro a mutazioni della sequenza genetica, con conseguenze negative sulla loro efficacia [2].

La comunità scientifica attende con grande attenzione la pubblicazione dei risultati dei trial clinici in corso sui vaccini antinfluenzali a mRNA, anche per verificare l’entità e la durata nel tempo del titolo anticorpale sviluppato dai pazienti.

IL VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE

Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è un virus a RNA che include i sottotipi RSV A e RSV B. Esso di solito infetta bambini di età inferiore a un anno e può causare reinfezioni in bambini ed adulti. Le infezioni causate da RSV in genere interessano le vie respiratorie superiori, ma possono progredire verso le vie respiratorie inferiori in particolare nelle popolazioni più vulnerabili, come neonati, soggetti immunocompromessi e soggetti anziani, con complicanze che includono stress respiratorio, polmonite e bronchiolite, che possono anche rivelarsi fatali. Di fatto, l’infezione da RSV è la prima causa di ricovero ospedaliero nei primi sei mesi di vita. Morbilità e mortalità da RSV nell’anziano sono notevoli ed aumentano con l’età. Si ritiene che la prevalenza e il carico dell’infezione da RSV nell’adulto siano ampiamente sottostimati in quanto i test per l’RSV nei soggetti adulti non vengono effettuati di routine; si pensa quindi che la mortalità e ricoveri dei soggetti adulti siano paragonabili a quelli dell’influenza stagionale [3]. La maggior parte dei vaccini proteici “tradizionali” in fase di sviluppo ha identificato la proteina di fusione (F) del virus come potenziale antigene, in quanto in grado di indurre una risposta con anticorpi neutralizzanti nei soggetti infettati.

I risultati ottenuti in fase preclinica con un vaccino a mRNA codificante per la proteina F in topi sono stati incoraggianti, in quanto il vaccino ha stimolato sia una risposta anticorpale che una risposta cellulare, mediata dai linfociti T CD4+ e CD8+, proteggendo sia da RSV A che da
RSV B [4]. Su questa base, è stata effettuata una sperimentazione clinica di fase 1 che ha coinvolto soggetti sani giovani ed anziani per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’immunogenicità del vaccino mRNA-1777 (V171) [3].

La sperimentazione ha rivelato che il vaccino a mRNA contro l’RSV è sicuro, ben tollerato e in grado di stimolare una risposta immunitaria sia umorale che cellulare. Saranno necessari studi più ampi per confermare questi dati e verificare la prevenzione dell’infezione da RSV con questo vaccino ad mRNA nelle popolazioni adulte più vulnerabili.

GLI ALTRI TARGET

Oltre quelli contro i virus influenzali stagionali ed il virus respiratorio sinciziale, sono in fase di studio e sperimentazione altri vaccini a mRNA contro diverse patologie infettive. Tra questi, di particolare interesse sembra essere quello contro il virus dell’immunodeficienza acquisita umana (HIV), responsabile dell’AIDS: risale allo scorso gennaio la notizia diffusa da Moderna della somministrazione delle prime dosi del vaccino mRNA-1644 in una sperimentazione clinica di fase 1 in aperto (Iavi G002), con un approccio volto a stimolare il sistema immunitario a produrre potenti proteine, i “broadly neutralizing antibodies” (bNAbs), contro l’HIV [5].

Questa panoramica riflette il fermento che anima attualmente il mondo della ricerca biomedica intorno allo sviluppo di vaccini a mRNA per la prevenzione di diversi tipi di patologie infettive. Tuttavia, le potenziali applicazioni dei vaccini a mRNA non si limitano al campo dell’infettivologia. Nel prossimo articolo esamineremo la potenziale applicazione dei vaccini ad mRNA in ambito oncologico.

 


Bibliografia
1. Chivukula S, Plitnik T, Tibbitts T, Karve S, Dias A, Zhang D, Goldman R, Gopani H, Khanmohammed A, Sarode A, Cooper D, Yoon H, Kim Y, Yan Y, Mundle ST, Groppo R, Beauvais A, Zhang J, Anosova NG, Lai C, Li L, Ulinski G, Piepenhagen P, DiNapoli J, Kalnin KV, Landolfi V, Swearingen R, Fu TM, DeRosa F, Casimiro D. Development of multivalent mRNA vaccine candidates for seasonal or pandemic influenza. NPJ Vaccines. 2021 Dec 16;6(1):153. doi: 10.1038/s41541-021-00420-6.
2. Dolgin E. mRNA flu shots move into trials. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):801-803. doi: 10.1038/d41573-021-00176-7.
3. Aliprantis AO, Shaw CA, Griffin P, Farinola N, Railkar RA, Cao X, Liu W, Sachs JR, Swenson CJ, Lee H, Cox KS, Spellman DS, Winstead CJ, Smolenov I, Lai E, Zaks T, Espeseth AS, Panther L. A phase 1, randomized, placebo-controlled study to evaluate the safety and immunogenicity of an mRNA-based RSV prefusion F protein vaccine in healthy younger and older adults. Hum Vaccin Immunother. 2021 May 4;17(5):1248-1261. doi: 10.1080/21645515.2020.1829899.
4. Espeseth AS, Cejas PJ, Citron MP, Wang D, DiStefano DJ, Callahan C, Donnell GO, Galli JD, Swoyer R, Touch S, Wen Z, Antonello J, Zhang L, Flynn JA, Cox KS, Freed DC, Vora KA, Bahl K, Latham AH, Smith JS, Gindy ME, Ciaramella G, Hazuda D, Shaw CA, Bett AJ. Modified mRNA/lipid nanoparticle-based vaccines expressing respiratory syncytial virus F protein variants are immunogenic and protective in rodent models of RSV infection. NPJ Vaccines. 2020 Feb 14;5(1):16. doi: 10.1038/s41541-020-0163-z.
5. https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/IAVI-and-Moderna-Launch-Trial-of-HIV-Vaccine-Antigens-Delivered-Through-mRNA-Technology/default.aspx