Nell’articolo precedente abbiamo illustrato alcune delle sperimentazioni cliniche e precliniche più interessanti sull’impiego dei vaccini a mRNA somministrati con iniezione intradermica o intramuscolare in ambito oncologico. Di fatto, l’mRNA come strumento profilattico o terapeutico sta vivendo un momento di grande impulso, sulla spinta degli esiti positivi della campagna vaccinale globale contro la pandemia di COVID-19 che ha visto come protagonisti indiscussi i vaccini a mRNA prodotti da Pfizer/BioNTech e Moderna e grazie ai risultati incoraggianti dei numerosi studi in altri ambiti clinici, che abbiamo visto nei contributi precedenti.
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Infatti le molecole di mRNA possono essere utilizzate non solo come vaccini, ma anche a scopo terapeutico, per incrementare in un tessuto o un organo la produzione di molecole con funzione protettiva. Questo vale anche per le malattie oncologiche, le quali, come abbiamo visto nello scorso articolo, sono oggetto di numerosi trial clinici per l’identificazione di strategie terapeutiche sempre più sicure, personalizzate ed efficaci.
Nonostante i progressi a cui abbiamo assistito nel corso degli ultimi anni grazie soprattutto all’immunoterapia basata sull’uso di inibitori del checkpoint immunitario, infatti, le aspettative di vita per molti pazienti con tumori in stadio avanzato restano scarse, soprattutto per quei tumori che vedono un insufficiente coinvolgimento del sistema immunitario e vengono quindi definiti “freddi” dal punto di vista immunologico, con un microambiente immunosoppressivo.
L’IMMUNO-ONCOLOGIA INTRATUMORALE
Per tentare di ovviare alla scarsa reattività del sistema immunitario nei confronti di alcuni tumori, diversi gruppi di ricerca e aziende stanno sviluppando approcci di immuno-oncologia intratumorale o intranodale basati sull’mRNA, congiuntamente alla somministrazione di inibitori del checkpoint immunitario, per attivare il sistema immunitario, in particolare nei confronti dei tumori “freddi”, e ottenere una risposta antitumorale efficiente, con il coinvolgimento di specifiche reazioni mediate dai linfociti T.
Nell’immuno-oncologia intratumorale basata sull’mRNA, molecole di mRNA codificante per potenti proteine immunostimolanti vengono somministrate per via intratumorale, in modo da agire solo localmente, riducendo così la potenziale tossicità sistemica [1].
Le molecole di mRNA, all’interno di opportuni vettori lipidici, una volta iniettate in loco, vengono acquisite tramite endocitosi da cellule immunitarie e non immunitarie e vengono utilizzate per la produzione di diversi tipi di proteine immunologicamente attive, tra cui citochine, chemochine, toll-like receptors e anticorpi monoclonali [2]. Tali proteine stimolano la risposta del sistema immunitario nei confronti del microambiente in cui vengono prodotte, ovvero la massa tumorale. In quest’ambito, uno studio pre-clinico condotto su topo ha dimostrato l’efficacia di un’iniezione intratumorale di mRNA codificante per l’anticorpo monoclonale diretto contro il ligando della proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-L1) nell’indurre una regressione del tumore, promuovendo anche l’infiltrazione di linfociti T CD8+ e rivelandosi addirittura superiore all’anticorpo anti-PD-L1 già sintetizzato e somministrato per via sistemica o locale [3]. Un altro studio preclinico pubblicato recentemente sulla rivista Science Translational Medicine da Christian Hotz et al. e nato dalla partnership tra BioNTech e Sanofi ha dimostrato che l’iniezione intratumorale di una miscela di mRNA codificanti per interleuchina-12, interferone-alfa, interleuchina-15 e fattore stimolante la colonia granulocitica-macrofagica ha indotto una forte risposta immunitaria contro il tumore, portando alla sua regressione. Di grande interesse è anche il fatto che questa strategia ha indotto la formazione efficace di una memoria immunitaria a livello sistemico che ha impedito la formazione di metastasi tumorali [4].
I risultati positivi ed incoraggianti di questo studio hanno portato all’avvio della sperimentazione clinica nell’uomo.
Altri approcci sperimentati in fase preclinica hanno mirato a riattivare e riprogrammare tramite iniezione locale di molecole di mRNA le cellule del sistema immunitario o di altro tipo, come ad esempio macrofagi, cellule dendritiche e fibroblasti, presenti nel microambiente tumorale [5].
Passando dagli studi preclinici alle sperimentazioni cliniche nel campo dell’immuno-oncologia, sono attualmente in corso una decina di trial in fase 1 e 2 basati sulla somministrazione intratumorale o nei linfonodi di molecole di mRNA codificanti per fattori immunostimolanti [6].
I tumori target di queste sperimentazioni sono essenzialmente tumori solidi e melanoma.
Tra essi, è di particolare interesse una sperimentazione di fase I attualmente in fase di arruolamento dei pazienti e sponsorizzata da Moderna ed AstraZeneca, che prevede la somministrazione intratumorale di molecole di mRNA veicolate da nanoparticelle lipidiche e codificanti per le molecole immunostimolanti OX40L, interleuchina-23 e interleuchina-36γ (mRNA-2752) in pazienti affetti da tumori solidi o linfomi recidivanti/refrattari, in monoterapia o in combinazione con un inibitore del checkpoint immunitario somministrato per via endovenosa [7]. I dati ottenuti in precedenza con l’mRNA-2752 in modelli murini sono stati decisamente incoraggianti, evidenziando una robusta risposta immunitaria in diversi microambienti tumorali, con conseguente regressione del tumore [8]. Si attendono ora conferme dalla sperimentazione su pazienti.
Le innovazioni, le strategie di sviluppo, le partnership e i dati preclinici e clinici riassunti in questo ciclo di quattro articoli sull’uso dell’mRNA a scopo profilattico e terapeutico in campo infettivologico e oncologico riflettono l’attenzione e le aspettative nei confronti di questa tecnologia, che probabilmente avrà un impatto notevole sulla salute globale del futuro.
Bibliografia
1. https://www.modernatx.com/pipeline/therapeutic-areas/mrna-personalized-cancer-vaccines-and-immuno-oncology
2. Beck JD, Reidenbach D, Salomon N, Sahin U, Türeci Ö, Vormehr M, Kranz LM. mRNA therapeutics in cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021 Apr 15;20(1):69. doi: 10.1186/s12943-021-01348-0.
3. Ballesteros-Briones MC, Martisova E, Casales E, Silva-Pilipich N, Buñuales M, Galindo J, Mancheño U, Gorraiz M, Lasarte JJ, Kochan G, Escors D, Sanchez-Paulete AR, Melero I, Prieto J, Hernandez-Alcoceba R, Hervas-Stubbs S, Smerdou C. Short-Term Local Expression of a PD-L1 Blocking Antibody from a Self-Replicating RNA Vector Induces Potent Antitumor Responses. Mol Ther. 2019 Nov 6;27(11):1892-1905. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.09.016.
4. Hotz C, Wagenaar TR, Gieseke F, Bangari DS, Callahan M, Cao H, Diekmann J, Diken M, Grunwitz C, Hebert A, Hsu K, Bernardo M, Karikó K, Kreiter S, Kuhn AN, Levit M, Malkova N, Masciari S, Pollard J, Qu H, Ryan S, Selmi A, Schlereth J, Singh K, Sun F, Tillmann B, Tolstykh T, Weber W, Wicke L, Witzel S, Yu Q, Zhang YA, Zheng G, Lager J, Nabel GJ, Sahin U, Wiederschain D. Local delivery of mRNA-encoded cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models. Sci Transl Med. 2021 Sep 8;13(610):eabc7804. doi: 10.1126/scitranslmed.abc7804.
5. Van Hoecke L, Verbeke R, Dewitte H, Lentacker I, Vermaelen K, Breckpot K, Van Lint S. mRNA in cancer immunotherapy: beyond a source of antigen. Mol Cancer. 2021 Mar 3;20(1):48. doi: 10.1186/s12943-021-01329-3.
6. Miao L, Zhang Y, Huang L. mRNA vaccine for cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021 Feb 25;20(1):41. doi: 10.1186/s12943-021-01335-5.
7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739931
8. Hewitt SL, Bai A, Bailey D, Ichikawa K, Zielinski J, Karp R, Apte A, Arnold K, Zacharek SJ, Iliou MS, Bhatt K, Garnaas M, Musenge F, Davis A, Khatwani N, Su SV, MacLean G, Farlow SJ, Burke K, Frederick JP. Durable anticancer immunity from intratumoral administration of IL-23, IL-36γ, and OX40L mRNAs. Sci Transl Med. 2019 Jan 30;11(477):eaat9143. doi: 10.1126/scitranslmed.aat9143.
