Nell’articolo precedente abbiamo illustrato alcune delle sperimentazioni cliniche e precliniche più interessanti attualmente in corso sull’impiego dei vaccini a mRNA per il contrasto di patologie infettive particolarmente diffuse e/o gravi, ma il campo di utilizzo di questa tecnologia non è confinato all’ambito infettivologico.
Nonostante i vaccini a mRNA contro il virus Sars-CoV-2 sviluppati da Pfizer/BioNTech e da Moderna siano stati i primi vaccini basati su questa tecnologia a ricevere l’approvazione di Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per l’uso umano, di fatto il primo impiego della piattaforma basata sulla somministrazione di mRNA in combinazione con vettori protettivi di natura lipidica è avvenuto non in campo infettivologico, ma in ambito oncologico, con le prime prove precliniche in topo risalenti al 1995 [1], e con le prime valutazioni cliniche di sicurezza ed efficacia risalenti al 2015, su un vaccino ad mRNA auto-adiuvante somministrato per via intradermica e codificante per 4 antigeni (PSA, PSCA, PSMA, e STEAP1) in pazienti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione (vaccino RNActive® CV9103) [2].
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I VACCINI A mRNA E I TUMORI
Ad oggi, le malattie oncologiche, assieme alle patologie cardiovascolari, metaboliche e a quelle polmonari croniche, costituiscono la principale causa di morte nel mondo nella fascia d’età compresa tra i 30 e 70 anni [3] e sono oggetto di innumerevoli trial clinici per l’identificazione di strategie terapeutiche sempre più sicure, personalizzate ed efficaci.
Tuttavia lo sviluppo di vaccini a mRNA in campo oncologico presenta alcune difficoltà peculiari. La selezione del giusto antigene che fungerà da target per la reazione del sistema immunitario al tumore è un punto critico, per diversi motivi:
- gli antigeni tumorali possono essere caratterizzati da un’elevata variabilità, e questo può rappresentare un ostacolo allo sviluppo clinico di vaccini a mRNA;
- l’immunogenicità dell’antigene tumorale deve essere abbastanza potente da stimolare una forte risposta immunitaria mediata dai linfociti T;
- l’antigene target deve essere specifico del tumore;
- bisogna ponderare attentamente la tempistica di somministrazione del vaccino a mRNA e valutare se combinarlo o meno con altre terapie;
- bisogna selezionare il sistema di trasporto ottimale affinché l’mRNA codificante per l’antigene tumorale target arrivi dove è necessario [4].
Un approccio che sembra essere promettente è basato sullo sviluppo di vaccini a mRNA antitumorali personalizzati, mirati alle mutazioni associate al tumore del singolo paziente, scelte tra quelle con la maggiore probabilità di scatenare una forte reazione immunitaria. Tali mutazioni vengono definite “neoepitopi” e sono in grado di aiutare il sistema immunitario a distinguere tra cellule tumorali e cellule normali e a distruggere solo le prime [5].
Questa strategia è resa possibile dalle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione degli acidi nucleici (DNA e RNA) e dallo sviluppo di nuovi strumenti di bioinformatica per l’analisi e il confronto delle sequenze di DNA e RNA [4].
Ma quali sono le sperimentazioni cliniche e precliniche più interessanti attualmente in corso sull’impiego dei vaccini a mRNA per il contrasto dei tumori?
I VACCINI A mRNA ANTITUMORALI “PERSONALIZZATI”
Come anticipato, una delle strategie più promettenti è la produzione di vaccini a mRNA antitumorali disegnati su misura sulle mutazioni tumorali del singolo paziente.
Moderna sta attualmente conducendo la sperimentazione clinica di fase I KEYNOTE-603, basata sulla somministrazione per via intramuscolare dell’mRNA-4157 che codifica 34 nuovi antigeni che attivano specifiche cellule T contro le cellule tumorali. L’mRNA-4157 è incapsulato in lipidi e viene somministrato in monoterapia a pazienti con tumori solidi resecati e in combinazione con pembrolizumab in pazienti con tumori solidi non resecati [5, 6]. I dati ottenuti finora rivelano un tasso di controllo della malattia del 90%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione pari a 9,8 mesi. Inoltre, gli eventi avversi registrati sono stati reversibili e di grado basso.
Moderna sta inoltre testando l’mRNA-5671/V941 in una sperimentazione di fase 1 multicentrica, in aperto, per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un vaccino a mRNA somministrato per via intramuscolare in monoterapia o in combinazione con pembrolizumab in pazienti con diversi tipi di tumori solidi con mutazioni di KRAS. L’mRNA utilizzato codifica per l’antigene con le 4 mutazioni più comuni del gene KRAS identificate in tumori solidi (es. quello pancreatico e del colon-retto) [7].
Oltre Moderna, anche BioNTech sta sperimentando un vaccino a mRNA antitumorale denominato BNT-122, contenente una serie di neoantigeni paziente-specifici. Questo vaccino si è inizialmente rivelato promettente in una sperimentazione di fase 2 su pazienti affetti da melanoma [8], mostrandosi fortemente immunogenico e con un profilo di sicurezza accettabile, ed è attualmente testato in una sperimentazione clinica multicentrica di fase 2 in pazienti affetti da carcinoma del colon-retto, la terza forma più comune di tumore e la seconda più letale [9]. I pazienti sottoposti a resezione chirurgica del carcinoma del colon-retto di stadio II/III vanno frequentemente incontro a recidiva dopo 2-3 anni. I pazienti a maggior rischio di recidiva arruolati nella sperimentazione della BioNTech ricevono il vaccino ad mRNA per verificare se esso sia in grado di prevenire le recidive nel tempo. La sperimentazione è tutt’ora in corso e in fase di arruolamento, e fornirà informazioni non solo sull’efficacia del vaccino, ma anche sulla tempistica migliore per la sua somministrazione [9, 10].
Diversi altri vaccini antitumorali ad mRNA oltre quelli appena descritti sono attualmente in fase di sperimentazione clinica con il coordinamento e la sponsorizzazione di aziende o istituti di ricerca (ad esempio contro il tumore ovarico, il carcinoma prostatico, il melanoma, il glioma) [11].
Oltre i tumori per i quali i vaccini a mRNA sono stati già progettati e sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, sono in corso di studio altri tipi di tumore per i quali si è ancora nella fase di selezione degli antigeni più adatti al successivo sviluppo di un vaccino a mRNA con finalità terapeutica. È questo il caso dei sarcomi dei tessuti molli, un gruppo altamente eterogeneo di tumori maligni per il quale sono urgentemente necessarie nuove strategie di trattamento per migliorare la prognosi dei pazienti e ridurre il tasso di recidive.
Lo studio di Wu et al., appena pubblicato su Cancers [12], descrive l’approccio utilizzato nell’analisi di circa 200 campioni di sarcomi dei tessuti molli, che ha portato alla selezione di quattro potenziali antigeni tumorali (HLTF, ITGA10, PLCG1, e TTC3) in seguito allo screening dei geni che fossero amplificati, mutati o sovraespressi nei campioni di sarcoma. I quattro antigeni selezionati sono inoltre fortemente correlati all’infiltrazione di cellule immunitarie nel tumore, all’oncogenesi e alla prognosi della malattia. Questo rappresenta il primo, fondamentale passo verso lo sviluppo di un vaccino a mRNA contro i sarcomi dei tessuti molli, la cui efficacia e sicurezza andrà verificata in test pre-clinici e clinici.
Sicuramente il successo dei vaccini a mRNA contro il virus Sars-CoV-2 ha fornito un ulteriore stimolo e acceso l’attenzione nei confronti delle sperimentazioni dei vaccini a mRNA in campo oncologico, anche in virtù del buon profilo di sicurezza e tollerabilità mostrato finora da questa tecnologia, lasciando presagire un maggiore interesse da parte dei pazienti, con conseguente aumento del tasso di arruolamento nelle sperimentazioni cliniche. Saranno comunque necessari anni e ulteriori valutazioni per stabilire in maniera solida l’efficacia o meno dei vaccini a mRNA contro i tumori. Le potenzialità della tecnologia a mRNA in ambito oncologico non è limitata solamente ai vaccini: nel prossimo articolo vedremo le sue applicazioni a scopo terapeutico.
Bibliografia
1. Conry RM, LoBuglio AF, Wright M, Sumerel L, Pike MJ, Johanning F, Benjamin R, Lu D, Curiel DT. Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector. Cancer Res. 1995 Apr 1;55(7):1397-400.
2. Kübler H, Scheel B, Gnad-Vogt U, Miller K, Schultze-Seemann W, Vom Dorp F, Parmiani G, Hampel C, Wedel S, Trojan L, Jocham D, Maurer T, Rippin G, Fotin-Mleczek M, von der Mülbe F, Probst J, Hoerr I, Kallen KJ, Lander T, Stenzl A. Self-adjuvanted mRNA vaccination in advanced prostate cancer patients: a first-in-man phase I/IIa study. J Immunother Cancer. 2015 Jun 16;3:26. doi: 10.1186/s40425-015-0068-y.
3. Bray F, Laversanne M, Cao B, Varghese C, Mikkelsen B, Weiderpass E, Soerjomataram I. Comparing cancer and cardiovascular disease trends in 20 middle- or high-income countries 2000-19: A pointer to national trajectories towards achieving Sustainable Development goal target 3.4. Cancer Treat Rev. 2021 Nov;100:102290. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102290
4. Nierengarten MB. Messenger RNA vaccine advances provide treatment possibilities for cancer. Cancer. 2022 Jan 15;128(2):213-214. doi: 10.1002/cncr.34068.
5. mRNA-based personalized cancer vaccines. Moderna. https://www.modernatx.com/pipeline/therapeuticareas/mrna-personalized-cancer-vaccines-and-immuno-oncology
6. Parums DV. Editorial: mRNA Vaccines and Immunotherapy in Oncology: A New Era for Personalized Medicine. Med Sci Monit. 2021 May 17;27:e933088. doi: 10.12659/MSM.933088.
7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03948763
8. Dolgin E. Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA. Nature. 2019 Oct;574(7778):S10-S12. doi: 10.1038/d41586-019-03072-8.
9. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-expands-clinical-oncology-portfolio-first-patient-dosed
10. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04486378
11. Beck JD, Reidenbach D, Salomon N, Sahin U, Türeci Ö, Vormehr M, Kranz LM. mRNA therapeutics in cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021 Apr 15;20(1):69. doi: 10.1186/s12943-021-01348-0.
12. Wu C, Duan Y, Gong S, Osterhoff G, Kallendrusch S, Schopow N. Identification of Tumor Antigens and Immune Subtypes for the Development of mRNA Vaccines and Individualized Immunotherapy in Soft Tissue Sarcoma. Cancers (Basel). 2022 Jan 17;14(2):448. doi: 10.3390/cancers14020448.
