Negli ultimi anni abbiamo assistito ad un incredibile passo in avanti nel trattamento dell’epatite C grazie all’avvento degli antivirali ad azione diretta. Questi, bloccando specifiche proteine virali, hanno dimostrato la loro ormai indiscutibile efficacia nel curare l’infezione che, sin dalla sua scoperta, ha rappresentato una difficile sfida per ricercatori e clinici. Infatti, gli unici farmaci a disposizione prima di questa rivoluzione terapeutica erano costituiti da interferone e ribavirina e si traducevano in terapie poco efficaci e mal tollerate [1]. Gli antivirali ad azione diretta, invece, sono un passo in più verso la completa eradicazione dell’epatite C che, come abbiamo visto negli scorsi episodi, è uno degli obiettivi dell’Organizzazione Mondiale della Sanità da raggiungere entro il 2035.
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Tuttavia, a partire da gennaio 2020 il mondo è stato messo in ginocchio dalla pandemia da SARS-CoV-2, che ha causato ad oggi oltre 4 milioni di morti e per cui attualmente non disponiamo di trattamenti efficaci e mirati [2], a causa della scarsa conoscenza che ancora abbiamo di questo nuovo coronavirus [3]. Anche se le storie di queste due infezioni ci appaiono molto diverse, la ricerca scientifica sta mettendo in evidenza importanti analogie tra HCV e SARS-CoV-2 [3, 4], tanto che alcuni farmaci impiegati nel trattamento dell’epatite C hanno mostrato una spiccata attività antivirale anche nei confronti del virus responsabile del COVID-19 [4].
COVID-19, OLTRE AI VACCINI SERVONO TERAPIE
Nonostante le campagne vaccinali stiano procedendo ad alti ritmi, come abbiamo visto nel primo articolo, la possibilità che la malattia da SARS-CoV-2 non scompaia del tutto è piuttosto concreta: l’emergenza di varianti virali e l’esitazione di molti a vaccinarsi ne rappresentano le principali cause [5]. Pertanto la necessità di disporre quanto prima di farmaci efficaci nel trattare Covid-19 rimane tuttora prioritaria.
La prima risposta della comunità scientifica a questo “vuoto terapeutico” è stata quella di ricercare farmaci efficaci tra quelli già approvati per altre patologie. Tale strategia è denominata “drug repurposing”, e solitamente comincia con screening e simulazioni virtuali basati sui possibili target virali dei farmaci, per poi procedere con studi in vitro e in vivo delle molecole risultate più idonee allo scopo. Identificare farmaci già esistenti per poi convertirli ad una nuova indicazione consente di ridurre tempi e costi rispetto al tradizionale processo di scoperta di nuovi farmaci [2, 6]. Tra gli antivirali che, per la loro potenziale capacità di arrestare la replicazione del virus [2], sono stati così individuati come possibili opzioni terapeutiche, vi sono anche alcuni di quelli attivi contro HCV.
La possibilità di impiegare i farmaci utilizzati nel trattamento di HCV anche per SARS-CoV-2 trova le sue radici in una serie di somiglianze tra i virus. Infatti, anche se appartenenti a famiglie diverse (i.e. Flaviviridae e Coronaviridae), entrambi possiedono un genoma costituito da un singolo filamento di RNA positivo e pare che le espressioni della rispettiva malattia siano per certi aspetti simili, soprattutto per la stretta relazione con la risposta immunitaria dell’ospite [3]. Inoltre è stata notata un’analogia strutturale tra la proteasi NS3/4 A di HCV e la proteasi principale (chiamata Mpro) di SARS-CoV-2, proprio a livello del sito attivo di questi enzimi [4].
CURARE COVID-19 COME SI CURA L’EPATITE C
Uno studio, basato su screening virtuale, ha identificato la combinazione degli antivirali Glecaprevir e Pibrentasvir (usati in Europa in co-formulazione per HCV dal 2017) come la più raccomandata per un potenziale trattamento del COVID-19, in quanto questi due principi attivi hanno mostrato la massima capacità di legare la proteasi Mpro del coronavirus, in confronto agli altri antivirali testati [7].
Altre simulazioni dinamiche virtuali hanno invece evidenziato come Sofosbuvir, approvato nel 2013 come inibitore della polimerasi NS5B di HCV e primo antivirale a permettere di trattare l’epatite C senza l’utilizzo dell’interferone [1], possa bloccare l’attività della RNA polimerasi di SARS-CoV-2 con modalità simili a quelle di Remdesivir, il farmaco che al momento rappresenta l’unico antivirale approvato per il COVID-19 [8].
Questo possibile ruolo degli antivirali per HCV come farmaci contro il COVID-19 è emerso non solo da modelli di simulazione, ma anche da studi eseguiti in vitro.
Una ricerca di notevole rilevanza scientifica, effettuata su culture cellulari, ha dimostrato come alcuni farmaci inibitori delle proteasi attivi contro HCV (tra cui citiamo Simeprevir e Grazoprevir) non solo inibiscono una molecola specifica ed essenziale per il ciclo vitale di SARS-CoV-2 (chiamata proteasi papain-like), ma agiscono anche sinergicamente con Remdesivir, farmaco di cui abbiamo accennato poco fa, aumentandone di 10 volte l’efficacia, quando utilizzati in associazione ad esso [4].
Ad oggi, sono pochi gli studi clinici che hanno valutato l’effetto degli antivirali ad azione diretta per HCV nei pazienti affetti da COVID-19. I risultati inoltre non appaiono univoci. Infatti, mentre uno studio iraniano su 65 pazienti che valutava l’associazione di due antivirali per HCV (Sofosbuvr e Daclatasvir) alla terapia standard utilizzata in quel periodo per il COVID mostrava risultati incoraggianti [9], diversamente l’aggiunta della co-formulazione Sofosbuvir/Velpatasvir (approvata dall’EMA per l’epatite C nel 2016) alla medesima terapia standard non recava benefici clinici ai pazienti arruolati in uno studio simile, sempre condotto in Iran [10].
TERAPIE PER HCV A SERVIZIO DI COVID-19
Gli unici farmaci antivirali che l’Agenzia Italiana del Farmaco raccomanda per l’infezione da SARS-CoV-2 sono Remdesivir, Darunavir e Lopinavir. L’efficacia di Remdesivir, tuttavia, è stata messa in discussione dai risultati ad interim dello studio SOLIDARITY del WHO. Comunque sia, la ricerca sui farmaci antivirali non si ferma: di qualche giorno fa la dichiarazione da parte della multinazionale farmaceutica Merck (MSD) che chiederà il “prima possibile”, negli Stati Uniti, l’autorizzazione per il Molnupiravir, antivirale che dagli studi effettuati sembra ridurre del 50% decessi e ricoveri dovuti a Covid-19 in pazienti a rischio [11].
Pertanto, l’impiego di altri antivirali già in commercio, come quelli per HCV, potrebbe essere preso in considerazione, considerati anche i dati preliminari di efficacia che abbiamo visto.
Tutto il mondo sta aspettando lo sviluppo di nuove molecole che siano attive direttamente nei confronti di SARS-CoV-2 e che potrebbero ridimensionare la gestione terapeutica del COVID-19, proprio come è accaduto nella storia della terapia dell’epatite C, la quale, in qualche maniera, potrebbe fornire un esempio da seguire in questo difficile cammino per sconfiggere la pandemia.
In conclusione, se da un lato la crisi generata dal COVID-19 ha creato delle inimmaginabili opportunità a favore della lotta contro HCV, come abbiamo visto in tutti gli episodi precedenti, dall’altro l’epatite C sembra avere messo a disposizione la sua storia e le sue innovative terapie per combattere l’ardua battaglia contro la pandemia da SARS-CoV-2.
Bibliografia
1. Aghemo A, De Nicola S. Epatite cronica C: standard di terapia e prospettive [Chronic hepatitis C: standard of care and perspective]. Recenti Prog Med. 2016 Jul;107(7):349-54. Italian. doi: 10.1701/2318.24924. PMID: 27571464.
2. Ghareeb DA, Saleh SR, Nofal MS, Kaddah MMY, Hassan SF, Seif IK, El-Zahaby SA, Khedr SM, Kenawy MY, Masoud AA, Soudi SA, Sobhy AA, Sery JG, El-Wahab MGA, Elmoneam AAA, Al-Mahallawi AM, El-Demellawy MA. Potential therapeutic and pharmacological strategies for SARS-CoV2. J Pharm Investig. 2021 Mar 5:1-16. doi: 10.1007/s40005-021-00520-4. Epub ahead of print. PMID: 33688448; PMCID: PMC7933375.
3. Alothaid H, Aldughaim MSK, El Bakkouri K, AlMashhadi S, Al-Qahtani AA. Similarities between the effect of SARS-CoV-2 and HCV on the cellular level, and the possible role of ion channels in COVID19 progression: a review of potential targets for diagnosis and treatment. Channels (Austin). 2020 Dec;14(1):403-412. doi: 10.1080/19336950.2020.1837439. PMID: 33092458; PMCID: PMC7588196.
4. Bafna K, White K, Harish B, Rosales R, Ramelot TA, Acton TB, Moreno E, Kehrer T, Miorin L, Royer CA, García-Sastre A, Krug RM, Montelione GT. Hepatitis C virus drugs that inhibit SARS-CoV-2 papain-like protease synergize with remdesivir to suppress viral replication in cell culture. Cell Rep. 2021 May 18;35(7):109133. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109133. Epub 2021 Apr 27. PMID: 33984267; PMCID: PMC8075848.
5. Jonsson CB, Golden JE, Meibohm B. Time to ‘Mind the Gap’ in novel small molecule drug discovery for direct-acting antivirals for SARS-CoV-2. Curr Opin Virol. 2021 Jun 29;50:1-7. doi: 10.1016/j.coviro.2021.06.008. Epub ahead of print. PMID: 34256351; PMCID: PMC8238655.
6. Jang WD, Jeon S, Kim S, Lee SY. Drugs repurposed for COVID-19 by virtual screening of 6,218 drugs and cell-based assay. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 27;118(30):e2024302118. doi: 10.1073/pnas.2024302118. PMID: 34234012.
7. Hamed M, El-Hasab M, Mansour FR. Direct acting anti-hepatitis C combinations as potential COVID-19 protease inhibitors. Virusdisease. 2021 Apr 29:1-7. doi: 10.1007/s13337-021-00691-6. Epub ahead of print. PMID: 33948452; PMCID: PMC8083918.
8. Elfiky AA, Azzam EB, Shafaa MW. The anti-HCV, Sofosbuvir, versus the anti-EBOV Remdesivir against SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase in silico. Mol Divers. 2021 Jan 3:1–11. doi: 10.1007/s11030-020-10178-z. Epub ahead of print. PMID: 33389441; PMCID: PMC7778578.
9. Eslami G, Mousaviasl S, Radmanesh E, Jelvay S, Bitaraf S, Simmons B, Wentzel H, Hill A, Sadeghi A, Freeman J, Salmanzadeh S, Esmaeilian H, Mobarak M, Tabibi R, Jafari Kashi AH, Lotfi Z, Talebzadeh SM, Wickramatillake A, Momtazan M, Hajizadeh Farsani M, Marjani S, Mobarak S. The impact of sofosbuvir/daclatasvir or ribavirin in patients with severe COVID-19. J Antimicrob Chemother. 2020 Nov 1;75(11):3366-3372. doi: 10.1093/jac/dkaa331. PMID: 32812051; PMCID: PMC7529105.
10. Sayad B, Khodarahmi R, Najafi F, Miladi R, Mohseni Afshar Z, Mansouri F, Rahimi Z, Shirvani M, Salimi M, Vaziri S, Janbakhsh A, Khosravi Shadmani F, Bozorgomid A, Zamanian MH, Afsharian M. Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir versus the standard of care in adults hospitalized with COVID-19: a single-centre, randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother. 2021 May 25:dkab152. doi: 10.1093/jac/dkab152. Epub ahead of print. PMID: 34037760; PMCID: PMC8194643.
11. https://tg24.sky.it/salute-e-benessere/2021/10/02/pillola-anti-covid-merck
