La tubercolosi è una malattia antica che continua a far paura. L’emergere di varianti resistenti ai farmaci ha messo a dura prova le terapie attualmente disponibili, ma ci sono nuovi protocolli terapeutici che sembrano offrire concrete speranze di cura.

Articolo a cura di Clelia Palanza
Biologa e medical writer

Negli articoli precedenti di questa serie abbiamo parlato della storia della tubercolosi e del suo vaccino, ma abbiamo anche accennato all’emergere della tubercolosi farmaco resistente, sulla quale le terapie standard non hanno effetto. Fortunatamente protocolli terapeutici con farmaci di seconda linea e un nuovo farmaco appena entrato in commercio sembrano offrire nuove speranze di cura di questa malattia [1]: recentemente, infatti, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera all’uso di un nuovo medicinale molto promettente per la cura della tubercolosi multi-farmaco resistente. Scopriamo qualcosa di più.

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I FARMACI ANTIMICOBATTERICI

Gli agenti antitubercolari o antimicobatterici rappresentano un gruppo eterogeneo di composti, che vengono utilizzati da soli o in combinazione, per trattare le infezioni da Mycobacterium come la tubercolosi e la lebbra. L’attività farmacologica degli agenti antimicobatterici consiste essenzialmente in due meccanismi d’azione: l’inibizione della sintesi della parete cellulare e il blocco dell’RNA polimerasi, poiché entrambe interagiscono con la replicazione e diffusione del patogeno. Un esempio di questa tipologia di farmaci sono l’isoniazide e la rifampicina, principi attivi scelti come prima linea contro la tubercolosi [2].

Queste tipologie di farmaci sono molto particolari e di difficile gestione, pertanto necessitano di uno stretto controllo medico e possono avere molti effetti collaterali, ma rappresentano la principale arma di difesa contro i micobatteri.

I TIPI DI TUBERCOLOSI FARMACO RESISTENTE

La tubercolosi farmaco resistente è causata da micobatteri della tubercolosi mutati rispetto alla forma originaria così tanto da essersi adattati agli antitubercolari. Questo significa che su di loro le terapie standard non hanno più effetto. 

Esistono diversi tipi di tubercolosi farmaco resistente:

  • la multi-farmaco resistente (MDR-TB) sulla quale non hanno effetto gli antitubercolari di prima linea come l’isoniazide e la rifampicina e che può essere trattata con farmaci antimicobatterici detti di “seconda linea”;
  • la estensivamente resistente (XDR-TB) sulla quale non hanno effetto i farmaci di prima linea ma anche i fluorochinolonici e alcuni farmaci di seconda linea;
  • la “total resistant”, totalmente resistente (TDR-TB) sulla quale nessun farmaco conosciuto fa effetto, se non minimo.

Ogni anno, tra tutte le diagnosi di tubercolosi, circa il 20% è di MDR-TB e il 2% di XDR-TB mentre la TDR-TB è, fortunatamente, talmente rara da essere stata descritta poche volte dalla letteratura scientifica, sebbene in tutti i casi venisse sottolineata la necessità di approfondimenti sul tema [3,4]. Il primo caso conclamato di TDR-TB è stato descritto a Pavia nel 2007 [5]. 

Per il trattamento della MDR-TB vengono usati in combinazione tutti gli antitubercolari a cui il ceppo batterico in oggetto risulta sensibile. In questi casi la terapia si rivela lunga, costosa, difficile e non sempre efficace. Spesso la durata del trattamento può arrivare a due anni, essere accompagnata dall’insorgenza di molti effetti collaterali più o meno gravi e prevedere l’assunzione anche di venti pasticche al giorno. La cura richiede inoltre un dispendio economico fino a 100 volte più esoso rispetto alla terapia convenzionale, sia per il singolo paziente che per le strutture mediche, che devono anche destinare alle cure più tempo, risorse e personale [6]. Tra i farmaci di seconda linea più frequentemente utilizzati ci sono: levofloxacina, moxifloxacina, bedaquilina, linezolid.

È fondamentale dunque evitare quanto più possibile la selezione e diffusione dei batteri resistenti, perché non vadano a sostituire quelli sensibili alle terapie antitubercolari di prima linea. Abbiamo imparato a comprendere questo concetto con l’emergere di nuove varianti di Sars-CoV-2 che rapidamente riescono a soppiantare nel mondo la variante più comune. 

UNA NUOVA TERAPIA PER LA MDR-TB? 

L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha recentemente approvato l’uso dell’antimicobatterico Dovprela, nome commerciale del principio attivo pretomanid [7].
Erano molti anni che non venivano rese disponibili in commercio nuove tipologie di farmaci di questo tipo e la notizia di un nuovo medicinale che riesca a combattere la MDR-TB è stata accolta con grande favore da tutta la comunità scientifica. Il trattamento di queste patologie rappresenta una sfida per la medicina in quanto la metà dei pazienti non riesce a risolvere la problematica con i trattamenti oggi disponibili: questa novità riveste grandissima importanza.

In Italia il Dovprela è messo in commercio dalla casa farmaceutica Viatris ed è indicato per il trattamento della tubercolosi polmonare a estesa farmaco resistenza. La decisione di AIFA segue quella dell’EMA e prevede l’uso di Dovprela in associazione agli antibiotici bedaquilina e linezolid, come parte nodale del regime di cura denominato “BPaL” per il trattamento di adulti con tubercolosi polmonare a estesa farmaco resistenza, intolleranza al trattamento o multi-farmaco resistente non reattiva. Si tratta di un percorso terapeutico che dura 6 mesi e che consente di migliorare l’aderenza terapeutica e il peso della terapia, cercando di evitare l’insorgenza della resistenza antibiotica [8,9,10].

Essendo solamente circa 250 i pazienti che soffrono di tubercolosi a estesa resistenza in Europa, Dovprela è classificato come un farmaco orfano, ma ha il potenziale di fornire grandissimi vantaggi nel rapporto costo-efficacia rispetto alla terapia standard [11]. Questo significherebbe una grande speranza di cura per questa malattia, che accompagna da sempre la storia degli esseri umani: nel prossimo e ultimo episodio, infatti, vedremo la presenza della tubercolosi nell’arte e nella letteratura.

 


Bibliografia

1. Bendre AD, Peters PJ, Kumar J. Tuberculosis: Past, present and future of the treatment and drug discovery research. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021;2:100037. Published 2021 May 27. doi:10.1016/j.crphar.2021.100037
2. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/antimycobacterial-agent#:~:text=Antituberculosis%20or%20antimycobacterial%20agents%20represent,ethambutol%2C%20streptomycin%2C%20and%20kanamycin.
3. https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/xdrtb.html
4. https://tbfacts.org/totally-drug-resistant/
5. Migliori GB, De Iaco G, Besozzi G, Centis R, Cirillo DM. First tuberculosis cases in Italy resistant to all tested drugs. Euro Surveill. 2007 May 17;12(5):E070517.1. doi: 10.2807/esw.12.20.03194-en. PMID: 17868596.
6. 
https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/mdrtb.html
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dovprela-epar-product-information_it.pdf
8. Gils T, Lynen L, de Jong BC, Van Deun A, Decroo T. Pretomanid for tuberculosis: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2022 Jan;28(1):31-42. doi: 10.1016/j.cmi.2021.08.007. Epub 2021 Aug 14. PMID: 34400340.
9. Stancil SL, Mirzayev F, Abdel-Rahman SM. Profiling Pretomanid as a Therapeutic Option for TB Infection: Evidence to Date. Drug Des Devel Ther. 2021 Jun 28;15:2815-2830. doi: 10.2147/DDDT.S281639. PMID: 34234413; PMCID: PMC8253981.
10. Fekadu G, To KKW, You JHS. WITHDRAWN: Pretomanid for the treatment of Mycobacterium tuberculosis: Evidence on the development and clinical roles. J Infect Public Health. 2021 Oct 20:S1876-0341(21)00324-5. doi: 10.1016/j.jiph.2021.09.030. Epub ahead of print. PMID: 34742640.
11. Mirzayev F, Viney K, Linh NN, Gonzalez-Angulo L, Gegia M, Jaramillo E, Zignol M, Kasaeva T. World Health Organization recommendations on the treatment of drug-resistant tuberculosis, 2020 update. Eur Respir J. 2021 Jun 4;57(6):2003300. doi: 10.1183/13993003.03300-2020. PMID: 33243847; PMCID: PMC8176349.