Negli articoli precedenti di questa serie abbiamo parlato della storia della tubercolosi e del suo vaccino, ma abbiamo anche accennato all’emergere della tubercolosi farmaco resistente, sulla quale le terapie standard non hanno effetto. Fortunatamente protocolli terapeutici con farmaci di seconda linea e un nuovo farmaco appena entrato in commercio sembrano offrire nuove speranze di cura di questa malattia [1]: recentemente, infatti, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera all’uso di un nuovo medicinale molto promettente per la cura della tubercolosi multi-farmaco resistente. Scopriamo qualcosa di più.
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I FARMACI ANTIMICOBATTERICI
agenti antitubercolari o antimicobatterici rappresentano un gruppo eterogeneo di composti, che vengono utilizzati da soli o in combinazione, per trattare le infezioni da Mycobacterium come la tubercolosi e la lebbra. L’attività farmacologica degli agenti antimicobatterici consiste essenzialmente in due meccanismi d’azione: l’inibizione della sintesi della parete cellulare e il blocco dell’RNA polimerasi, poiché entrambe interagiscono con la replicazione e diffusione del patogeno. Un esempio di questa tipologia di farmaci sono l’isoniazide e la rifampicina, principi attivi scelti come prima linea contro la tubercolosi [2].
Queste tipologie di farmaci sono molto particolari e di difficile gestione, pertanto necessitano di uno stretto controllo medico e possono avere molti effetti collaterali, ma rappresentano la principale arma di difesa contro i micobatteri.
I TIPI DI TUBERCOLOSI FARMACO RESISTENTE
Esistono diversi tipi di tubercolosi farmaco resistente:
- la multi-farmaco resistente (MDR-TB) sulla quale non hanno effetto gli antitubercolari di prima linea come l’isoniazide e la rifampicina e che può essere trattata con farmaci antimicobatterici detti di “seconda linea”;
- la estensivamente resistente (XDR-TB) sulla quale non hanno effetto i farmaci di prima linea ma anche i fluorochinolonici e alcuni farmaci di seconda linea;
- la “total resistant”, totalmente resistente (TDR-TB) sulla quale nessun farmaco conosciuto fa effetto, se non minimo.
Ogni anno, tra tutte le diagnosi di tubercolosi, circa il 20% è di MDR-TB e il 2% di XDR-TB mentre la TDR-TB è, fortunatamente, talmente rara da essere stata descritta poche volte dalla letteratura scientifica, sebbene in tutti i casi venisse sottolineata la necessità di approfondimenti sul tema [3,4]. Il primo caso conclamato di TDR-TB è stato descritto a Pavia nel 2007 [5].
Per il trattamento della MDR-TB vengono usati in combinazione tutti gli antitubercolari a cui il ceppo batterico in oggetto risulta sensibile. In questi casi la terapia si rivela lunga, costosa, difficile e non sempre efficace. Spesso la durata del trattamento può arrivare a due anni, essere accompagnata dall’insorgenza di molti effetti collaterali più o meno gravi e prevedere l’assunzione anche di venti pasticche al giorno. La cura richiede inoltre un dispendio economico fino a 100 volte più esoso rispetto alla terapia convenzionale, sia per il singolo paziente che per le strutture mediche, che devono anche destinare alle cure più tempo, risorse e personale [6]. Tra i farmaci di seconda linea più frequentemente utilizzati ci sono: levofloxacina, moxifloxacina, bedaquilina, linezolid.
UNA NUOVA TERAPIA PER LA MDR-TB?
L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha recentemente approvato l’uso dell’antimicobatterico Dovprela, nome commerciale del principio attivo pretomanid [7].
Erano molti anni che non venivano rese disponibili in commercio nuove tipologie di farmaci di questo tipo e la notizia di un nuovo medicinale che riesca a combattere la MDR-TB è stata accolta con grande favore da tutta la comunità scientifica. Il trattamento di queste patologie rappresenta una sfida per la medicina in quanto la metà dei pazienti non riesce a risolvere la problematica con i trattamenti oggi disponibili: questa novità riveste grandissima importanza.
In Italia il Dovprela è messo in commercio dalla casa farmaceutica Viatris ed è indicato per il trattamento della tubercolosi polmonare a estesa farmaco resistenza. La decisione di AIFA segue quella dell’EMA e prevede l’uso di Dovprela in associazione agli antibiotici bedaquilina e linezolid, come parte nodale del regime di cura denominato “BPaL” per il trattamento di adulti con tubercolosi polmonare a estesa farmaco resistenza, intolleranza al trattamento o multi-farmaco resistente non reattiva. Si tratta di un percorso terapeutico che dura 6 mesi e che consente di migliorare l’aderenza terapeutica e il peso della terapia, cercando di evitare l’insorgenza della resistenza antibiotica [8,9,10].
Essendo solamente circa 250 i pazienti che soffrono di tubercolosi a estesa resistenza in Europa, Dovprela è classificato come un farmaco orfano, ma ha il potenziale di fornire grandissimi vantaggi nel rapporto costo-efficacia rispetto alla terapia standard [11]. Questo significherebbe una grande speranza di cura per questa malattia, che accompagna da sempre la storia degli esseri umani: nel prossimo e ultimo episodio, infatti, vedremo la presenza della tubercolosi nell’arte e nella letteratura
Bibliografia
1. Bendre AD, Peters PJ, Kumar J. Tuberculosis: Past, present and future of the treatment and drug discovery research. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021;2:100037. Published 2021 May 27. doi:10.1016/j.crphar.2021.100037
2. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/antimycobacterial-agent#:~:text=Antituberculosis%20or%20antimycobacterial%20agents%20represent,ethambutol%2C%20streptomycin%2C%20and%20kanamycin.
3. https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/xdrtb.html
4. https://tbfacts.org/totally-drug-resistant/
5. Migliori GB, De Iaco G, Besozzi G, Centis R, Cirillo DM. First tuberculosis cases in Italy resistant to all tested drugs. Euro Surveill. 2007 May 17;12(5):E070517.1. doi: 10.2807/esw.12.20.03194-en. PMID: 17868596.
6. https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/mdrtb.html
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dovprela-epar-product-information_it.pdf
8. Gils T, Lynen L, de Jong BC, Van Deun A, Decroo T. Pretomanid for tuberculosis: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2022 Jan;28(1):31-42. doi: 10.1016/j.cmi.2021.08.007. Epub 2021 Aug 14. PMID: 34400340.
9. Stancil SL, Mirzayev F, Abdel-Rahman SM. Profiling Pretomanid as a Therapeutic Option for TB Infection: Evidence to Date. Drug Des Devel Ther. 2021 Jun 28;15:2815-2830. doi: 10.2147/DDDT.S281639. PMID: 34234413; PMCID: PMC8253981.
10. Fekadu G, To KKW, You JHS. WITHDRAWN: Pretomanid for the treatment of Mycobacterium tuberculosis: Evidence on the development and clinical roles. J Infect Public Health. 2021 Oct 20:S1876-0341(21)00324-5. doi: 10.1016/j.jiph.2021.09.030. Epub ahead of print. PMID: 34742640.
11. Mirzayev F, Viney K, Linh NN, Gonzalez-Angulo L, Gegia M, Jaramillo E, Zignol M, Kasaeva T. World Health Organization recommendations on the treatment of drug-resistant tuberculosis, 2020 update. Eur Respir J. 2021 Jun 4;57(6):2003300. doi: 10.1183/13993003.03300-2020. PMID: 33243847; PMCID: PMC8176349.
